Antes do Osvaldo Cruz FC, a cidade de Osvaldo Cruz já possuía diversas equipes de futebol profissionais representando a cidades nos campeonatos estaduais como o Califórnia FC, Bandeirantes FC e a Associação Esportiva Osvaldo Cruz, todos extintos. Em 2004 a prefeitura de Osvaldo Cruz decidiu que a cidade precisava de um time de futebol profissional. A primeira tentativa foi refundar a velha Associação Esportiva Osvaldo Cruz, que havia disputado campeonatos profissionais nas décadas de 1970 e 1980 e que estava falida desde 1987, mas os custos proibitivos das taxas cobradas pela Federação Paulista impediram o intento. Surgiu então o a ideia de criar o Osvaldo Cruz Futebol Clube.

Fundado em 17 de fevereiro de 2004, é um dos mais novos filiados do futebol paulista. Com o intuito de desenvolver o futebol profissional e o esporte na cidade, o clube é popularmente conhecido como Azulão da Alta Paulista, referência às cores e à região onde o clube manda seus jogos.

Uma parceria com o Marília Atlético Clube trouxe jogadores e comissão técnica para o nascente clube. A cidade já possuía um estádio municipal com capacidade suficiente para os jogos das divisões inferiores do campeonato paulista. E assim, o clube foi inscrito para disputar a série B1-B (na prática a quinta divisão) do Campeonato Paulista de Futebol.

A estreia oficial do time foi no dia 18 de abril de 2004 contra o Prudentino em Presidente Prudente. Apesar da vitória de 2 a 1 o time não foi tão bem no campeonato e não conseguiu o acesso para a quarta divisão. Mas o Osvaldo Cruz Futebol Clube deu sorte: no ano seguinte a Federação Paulista de Futebol aboliu as séries B1-A e B1-B e criou a série B1. Na prática o que aconteceu foi que a quinta divisão foi extinta e última divisão do futebol no estado passou a ser a quarta divisão. Assim o Osvaldo Cruz Futebol Clube subiu seu primeiro degrau.

Em 2005 acabaria sendo o melhor ano para o Osvaldo Cruz FC. Com uma ótima campanha, superando todas as fases de um campeonato com muitos clubes, chega ao vice-campeonato da série B ao perder a final para o São Carlos Futebol Ltda., na casa do adversário. Mas consegue o seu segundo acesso, agora para a série A3. Faz também boa campanha na Copa Federação Paulista de Futebol daquele ano.

Em 2006, na Série A3, o time conseguiu novo acesso no futebol paulista, para a Série A2. Desta vez, ao ficar entre os quatro primeiros colocados, junto com São José, XV de Jaú e Botafogo de Ribeirão, que foi o campeão.

Em 2007, o clube disputou o Campeonato Paulista da Série A2, mas acabou o campeonato na zona de descenso, na última posição. No ano de 2008, novamente na Série A3, a equipe terminou a competição no 12º lugar.

A Prefeitura da cidade começa então um grande esforço para ampliar o Estádio Breno Ribeiro do Val para 15 mil lugares para viabilizar a participação do time na série A2. Apesar de muitas polêmicas a reforma é terminada a tempo do time estrear na série A2. Apesar disso, a reforma é interditada logo depois do final do campeonato por problemas em sua estrutura.

Disputando a série A2 mais competitiva de todos os tempos em 2007 e jogando contra vários times grandes como Portuguesa de Desportos, Guarani e Botafogo-RP, o Osvaldo Cruz faz péssima campanha e é rebaixado para a série A3.

Em 2008 disputa a Série A3 e não consegue classificação para a segunda fase, ficando em 12º lugar.

Em 2009 se classifica em 8º lugar na fase de classificação da série A3. Faz uma excelente campanha no quadrangular final e termina em 2º lugar no seu grupo, o que garante a equipe na série A2 no ano de 2010, juntamente com Grêmio Osasco, Pão de Açúcar e Votoraty.

Em 2010 disputou a Série A2, terminando em 17º lugar e sendo rebaixado novamente para a Série A3. Em 2011 foi o 14º colocado na série A3, não conseguindo classificação para a próxima fase, mas escapando do rebaixamento.

No ano de 2012 faz péssima campanha e é rebaixado para a Série B (Quarta Divisão), torneio que não disputa desde 2005.

No ano de 2013, o clube fez uma modesta campanha não passando da primeira fase, ficando em quarto lugar do grupo 2 com 11 pontos conquistado com 3 vitórias, 2 empates e 3 derrotas.

No ano de 2014, a equipe novamente não passou da primeira fase da Segundona Paulista, terminando na 4ª colocação do grupo 1, com 14 pontos, sendo eliminado no saldo de gols. Em 2015, a equipe novamente foi eliminada na primeira fase da Segundona Paulista, terminando no último lugar do grupo 1, tendo perdido 21 pontos devido à escalação de jogadores irregulares. Em 2016, a equipe mais uma vez não passa da primeira fase, terminando na 7ª colocação do grupo 1, com apenas 6 pontos.

Um dos maiores jogadores da historia do clube é Cicinho, lateral direito e ex jogador do Palmeiras, o qual hoje joga na Espanha, no time do Sevilla e com passagens pelo Ituano, Oeste e também pelo Santo André.

Desde 2016, o Osvaldo Cruz tem uma nova gestão: Rubens Romanini Júnior, que tem mandado válido até 2022.

O time atualmente disputa o Campeonato Paulista Sub-23 da Segunda Divisão, além de integrar os principais campeonatos de base da Federação Paulista: Sub-15, Sub-17, Sub-20 e, também, a Copa São Paulo de Futebol Júnior.